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Revista Brasileira de Cardiologia Invasiva
Publicação Oficial da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista ISSN: 2179-8397
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Vol. 14 nº 1 - Março de 2006

Artigo Original Páginas 40 a 46

Impacto da Homocisteinemia na Gravidade da Doença Coronária e no Prognóstico de Doentes Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea

Autores: Ligia Mendes1, José Ferreira Santos1, Ricardo Santos1, Filipe Seixo1, Nuno Fonseca1, José Lourenço1, Arminda Mateus1, Jesuína Duarte1, Isabel Santos1, Miguel Mendes1

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Descritores: Homocisteína. Coronariopatia. Angioplastia transluminal percutânea coronária.

RESUMO:
Introdução: A homocisteína tem sido apontada como um fator de risco cardiovascular modificável. Nos pacientes (pts) com doença coronária, submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP), o valor prognóstico da homocisteinemia não é consensual. Objetivo: Caracterizar uma população de pts submetidos a ICP, avaliando a relação dos níveis de homocisteína com a gravidade da doença coronária e com o prognóstico a médio prazo. Método: Foram determinados os níveis de homocisteína em 96 pts consecutivos (idade média 64±11 anos; 34% do sexo feminino), submetidos a ICP com sucesso, de pelo menos uma estenose coronária. Analisou- se a relação entre os níveis de homocisteína e a gravidade da doença coronária. Os pts com homocisteinemia acima de 10,95 ?mol/L (Percentil50) foram comparados com os restantes, relativamente às características demográficas, clínicas e angiográficas basais. Foi avaliada a ocorrência combinada de morte, infarto do miocárdio ou necessidade de revascularização (MACE), seis meses após ICP. Determinou-se o impacto da homocisteína sobre o prognóstico, ajustado para as diferenças entre grupos. Resultados: A homocisteinemia média foi de 12,06 ± 4,81 ?molL, correlacionando-se com a idade e a gravidade da doença coronária. Os pts com níveis de homocisteína superior a 10,95 ?molL tinham uma menor prevalência de hipertensão arterial, mas maior prevalência de antecedentes de cirurgia de revascularização coronária, não se registrando diferenças significativas nas restantes características demográficas, clínicas e angiográficas avaliadas. A taxa de eventos aos seis meses foi de 9,8%. A homocisteinemia superior a 10,95?mol associou-se a um risco aumentado de eventos (OR ajustado 2,29, p=0,195), mas sem valor prognóstico independente. Conclusão: Em pts com doença coronária documentada por angiografia, os valores da homocisteína correlacionam-se positivamente com a sua gravidade. Apesar de valores elevados de homocisteína tenderem a associarse a maior número de eventos, esse fato não confirmou ter um valor prognóstico independente.

Os conceitos de hierarquização de risco e praxis para a redução desse risco, introduzido inicialmente pelo Fragmingham Heart Study e refinado por outros estudos subseqüentes, constituem as pedras fundamentais da Cardiologia Preventiva. Aos fatores de risco convencionais, como os elevados níveis de colesterol total e LDL, os baixos níveis de colesterol HDL, a hipertensão (HTA), o tabagismo, a diabetes mellitus, a menopausa e a idade, têm sido acrescentados outros, como a hiperhomocisteinemia1. Os baixos níveis de homocisteinemia (abaixo do Percentil 25) são acompanhados de uma redução de 19% no risco de AVC isquêmico e de 11% de doença coronária.

A homocisteína é um metabólico intermediário da conversão da L-metionina a propionil-CoA, os seus valores dependem da atividade enzimática da cistationina ?-sintase, que converte a L-homocisteína em cistationina. A metionina é reposta por meio da conversão da homocisteína catalizada pela metionina sintase, dependente da presença do ácido fólico e vitamina B122. Os níveis séricos de homocisteína estão, por isso, na direta dependência da determinação genética (14% de defeitos enzimáticos), mas são marcadamente dependentes dos hábitos e comportamentos alimentares (ingestão de ácido fólico, da vitamina B12 e da piridoxina)3-5.

A aterogênese dependente da hiperhomocisteinemia deve-se à disfunção endotelial (com descamação do endotélio, aumento da íntima, acumulação de lipídeos, proliferação de células musculares lisas, entre outras), ao aumento da atividade plaquetária (excesso de produção do tromboxano A2) e a um estado prócoagulante (aumento do fator V e ativação da protrombina) 6.

A reestenose após intervenção coronária percutânea (ICP) continua a ser uma importante limitação desse procedimento, podendo a hiperhomocisteinemia, por intermédio da lesão endotelial, proliferação do músculo liso e promoção de formação de trombo, ser co-responsável naquele processo7.

A associação entre a homocisteína e a reestenose pós-ICP foi alvo de estudos com resultados contraditórios, em alguns se estabeleceu relação entre a hiperhomocisteinemia e a reestenose8, em outros não se conseguiu demonstrar qualquer associação9,10.

Alguns autores sustentam que os elevados níveis de homocisteina são fator preditor de gravidade da doença coronária, mas esse fato não é corroborado por outras investigações11,12.

Este estudo prospectivo teve como objetivo caracterizar uma população de doentes submetidos a ICP, avaliando a relação dos níveis de homocisteina plasmática total com a gravidade da doença coronária e com o prognóstico a médio prazo.


MÉTODO

População

Foram estudados 96 pacientes (pts) consecutivos encaminhados ao Laboratório de Hemodinâmica da nossa instituição, entre outubro de 2002 e março de 2003, submetidos a ICP com sucesso de pelo menos uma estenose coronária (definida como redução do lúmen de pelo menos 50%). Todos tinham clínica típica de angina de peito, teste de isquemia positivo e/ou antecedentes de infarto do miocárdio.

Foram excluídos os pts que realizaram angioplastia de ponte de veia safena para a artéria coronária ou angioplastia para tratar reestenose, aqueles com doença do tronco comum da artéria coronária esquerda ou pts com angioplastia prévia em que se implantou stent recoberto com fármaco. Adicionalmente, excluíram-se os indivíduos com insuficiência renal moderada ou grave (clearance de creatinina ? 30 ml/h) ou anemia (hemoglobina <11,5 g/dl, nas mulheres e 13,5 g/dl, nos homens). A terapêutica corrente (ou nos últimos seis meses) com multivitamínicos ou ácido fólico foi também critério de exclusão.

Em todos os pts estudados foram registrados os dados demográficos (sexo e idade), os fatores de risco cardiovascular (diabetes mellitus, HTA, dislipidemia e tabagismo), a história prévia de eventos coronários (infarto agudo do miocárdio (IAM), cirurgia de revascularização miocárdica e/ou ICP prévia), a história de doença arterial periférica e/ou cerebrovascular. Foi igualmente registrada a medicação realizada antes da ICP e à data da alta: inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAs), bloqueadores betaadrenérgicos, antagonistas dos canais de cálcio, estatinas, aspirina e clopidogrel. Determinou- se a altura e o peso dos pts.

Avaliação Laboratorial

Foram colhidas amostras de sangue na manhã do procedimento, após um jejum noturno superior a seis horas. A determinação dos níveis de homocisteina plasmática total foi efetuada por método de Fluorescent Polarization Immunoassay (FIPA).

Angiografia Coronária

A angiografia coronária seletiva foi realizada de acordo com a técnica habitual. O diagnóstico de doença coronária aterosclerótica foi estabelecido pela presença de pelo menos uma estenose luminal superior a 50% (segundo estimativa visual), em um dos três vasos da circulação epicárdica nativa.

A doença foi classificada de multivaso, caso se verificasse pelo menos uma estenose igual ou superior a 50%, em pelo menos dois dos três principais territórios (descendente anterior, circunflexa ou coronária direita) ou uma estenose igual ou superior a 50% no tronco comum. A gravidade da doença coronária foi quantificada pelo Score de Gensini13, no qual se atribuem diferentes valores por grau de estenose e se multiplicam por um fator dependente da localização (Tabela 1).




Seguimento dos pacientes

O seguimento dos pts realizou-se em consulta três e seis meses após a intervenção coronária. Entre os três e seis meses e na ausência de clínica compatível com isquemia do miocárdio recorrente, realizouse teste não-invasivo para afastar a mesma. Efetuou-se angiografia coronária de controle sempre que a clínica ou os exames complementares de diagnóstico nãoinvasivos o justificassem.

Eventos avaliados aos seis meses

Definiram-se como eventos clínicos a ocorrência de morte (independentemente da etiologia), de infarto agudo do miocárdio (IAM) ou necessidade de nova revascularização coronária nos primeiros seis meses após a ICP. Definiu-se IAM como a ocorrência de dor torácica sugestiva de angina, em repouso, associada a alterações eletrocardiográficas sugestivas de isquemia do miocárdio e elevação dos biomarcadores de lesão miocárdica.

Análise Estatística

As variáveis categóricas foram expressas em freqüência e respectiva porcentagem e comparadas com o teste do qui-quadrado. As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão e comparadas com o teste t de Student.

A homocisteinemia foi considerada como variável contínua e analisou-se a sua relação com a idade e a gravidade da doença coronária (quantificada pelo Score de Gensini), utilizando-se para o efeito testes de correlação.

Os pts foram agrupados em dois grupos, considerando- se o valor de homocisteína no percentil50 (grupo Hpt ? 10,95 ?mol/L e grupo Hpt > 10,95 ?mol/L), e comparados entre si, relativamente às características demográficas, clínicas, laboratoriais e angiográficas.

A identificação de fatores de prognóstico independente foi feita por meio de um modelo de regressão logística. Para o efeito, a homocisteína foi considerada como variável categórica.

Foram considerados estatisticamente significativos os resultados com valor p<0,05. O programa estatístico utilizado foi o SPSS, versão 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).


RESULTADOS

Foram estudados 96 pts, com idade média de 64±11 anos, sendo 34% do sexo feminino. A homocisteinemia média foi de 12,06 ± 4,82 ?mol/l, com um valor mínimo de 1,4 ?mol/l, maximo de 40,5 ?mol/l e com mediana de 10,95 ?mol/l (Percentil50).

Os níveis plasmáticos de homocisteína correlacionaram- se de modo positivo com a idade (r=0,236; p=0,02) e com a gravidade da doença coronária, quantificada pelo Score de Gensini (r=0,209, p=0,041). Não se verificou a existência de uma relação entre a homocisteína e o peso, altura ou Índice de Massa Corporal (IMC).

As características gerais da população estão descritas na Tabela 2.




A principal indicação para a realização de coronariografia foi a clínica típica de angina de peito, acompanhada ou não de teste de isquemia positivo (53% dos pts). Nos casos restantes, a coronariografia foi efetuada após síndrome coronária aguda (infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST em 24% e angina instável em 23% dos casos).

Os pts foram divididos em dois grupos, considerando- se o valor da mediana da homocisteína de 10,95 ?mol/l (Tabela 1). Não se verificaram diferenças significativas relativamente às características demográficas e biométricas. Em relação aos fatores de risco cardiovascular, a HTA foi mais freqüente no grupo Hpt ? 10,95 ?mol/l (75% vs 54%; p=0,033). A CABG prévia foi mais freqüente no grupo Hpt > 10,95 ?mol/l (0% vs 12,5%; p=0,011), não tendo existido diferenças relativamente à história prévia de angina de peito, infarto agudo do miocárdio ou ICP prévia. Não se verificaram entre os grupos diferenças relativas às demais características avaliadas. A coronariografia foi realizada em contexto de síndrome coronária aguda em cerca de 50% dos casos, sem diferenças entre grupos. Todos os pts tiveram alta, medicados com dupla antiagregação plaquetária (AAS e clopidogrel), não se verificando diferenças entre grupos para a medicação restante.

Os achados da coronariografia e os detalhes da ICP estão descritos na Tabela 3.




A maioria dos pts (62,5%) apresentava doença multivaso, que foi mais freqüente no grupo com Hpt > 10,95 ?mol/l (54% vs 71%; p=0,092). A doença coronária apresentou maior gravidade nos doentes com Hpt > 10,95 ?mol/l, quando avaliada segundo o Score de Gensini (42 ± 31 vs 31 ± 23, p=0,048). Não se verificaram diferenças significativas nas demais características relativas aos achados da angiografia e ICP.

Durante o seguimento de seis meses, registrou-se uma taxa de eventos de 9,8% (9 eventos, uma morte, três infartos agudos do miocárdio e cinco revascularizações de novo). Em quatro pts não foi possível o seguimento seis meses após a ICP.

Os pts com eventos tinham com maior freqüência história prévia de cirurgia de revascularização coronária (respectivamente 22 vs 4,8%, p=0,045). A medicação com estatinas no momento da alta foi menos utilizada no grupo com eventos (respectivamente 22% vs 67%, p=0,003). Os níveis de homocisteína foram mais elevados nos doentes com eventos (14,0 ± 3,7 vs 11,5 ± 3,8 ?mol/l, p=0,051). Não se verificaram diferenças nas restantes variáveis avaliadas.

Quando comparados os subgrupos de pts, de acordo com o valor da mediana da homocisteinemia, verificou-se uma maior prevalência de eventos nos doentes com valor superior a 10,95 ?mol/l, mas sem significado estatístico (14,6% vs 4,2%, p=0,161).

Em análise multivariada, apenas a medicação com estatinas na alta manteve valor prognóstico independente (OR ajustado=0,04; IC 95%=0,00-0,53; p=0,015). A homocisteinemia superior a 10,95 associou-se a um aumento do risco de eventos de cerca de duas vezes, embora sem significado estatístico (OR ajustado 2,29, IC 95% 0,19-27,01, p=0,195).


DISCUSSÃO

Da revisão da literatura destaca-se a enorme discrepância de resultados e conclusões obtidos nos diversos estudos. Essa diversidade poderá ser pelas diferenças populacionais, mas provavelmente será devida a diferenças entre os métodos utilizados.

A maioria dos estudos transversais e de casocontrole indica que níveis elevados de homocisteína constituem um fator de risco independente para doença coronária14-16. Os mesmos resultados foram obtidos por alguns estudos prospectivos17,18. No entanto, diversos trabalhos têm apontado em sentido inverso, reportando não existir qualquer relação entre os níveis plasmáticos da homocisteína e a doença coronária19-21.

Na população estudada, a homocisteinemia relacionou- se com a idade e com a presença de HTA, tal como já verificado em outros estudos8,22. Alguns trabalhos não encontraram qualquer relação entre os níveis de homocisteína e a idade, provavelmente devido a amostras muito homogêneas no que concerne à distribuição etária11,17. Curiosamente, a relação com a HTA encontrada é oposta aos resultados obtidos em estudos epidemiológicos anteriores, devendo-se provavelmente as diferenças a um acaso23,24. Não se verificaram diferenças entre sexos ou na distribuição de outros fatores de risco, nomeadamente do tabagismo e da hipercolesterolemia. O poder protetor dos estrogênios não se revelou suficientemente forte na nossa amostra, ao contrário do encontrado em alguns estudos25. Comportou- se similarmente o efeito oxidante do hábito de fumar, sem efeito significativo26,27. Nikfardjam et al.19 demonstraram relação entre a história de IAM prévio e a hiperhomocisteinemia, e Nygard et al.17 foram mais longe, ao reportar associação da hiperhomocisteinemia com o aumento de eventos agudos após IAM. No nosso estudo, apenas os doentes com história prévia de CABG apresentavam níveis mais elevados de homocisteína, não se verificando diferenças em relação às outras manifestações de doença coronária.

O Score de Gensini13, utilizado no nosso estudo para quantificar a gravidade e extensão da doença coronária, relacionou-se, embora tenuemente, com os valores de homocisteinemia. Nesse aspecto, a literatura também não é uniforme, muito provavelmente devido à diferença de métodos utilizados na avaliação. Montalescot et al.12 aceitaram estenose superior a 75% como critério de diagnóstico de doença coronária e também demonstraram fraca relação, mas significativa, entre o número de vasos envolvidos e a homocisteinemia. Chao et al.28 utilizaram o limite de 70% de estenose para doença coronária e reportaram que a homocisteinemia era superior em pts com doença de três vasos, comparativamente aos com doença de um ou dois vasos. Outros estudos demonstraram precisamente o inverso, mas quase sempre tomando como limites para definição de estenose coronária valores mais baixos (50 e 70%)29,30. Bozkurt et al.3 utilizaram uma adaptação do Score de Gensini, mas não obtiveram relação entre a gravidade da doença coronária e a homocisteinemia.

Demonstrou-se que níveis elevados de homocisteína são preditores de eventos cardíacos tardios e de mortalidade na população com doença coronária estável16,31,32. No nosso trabalho, apesar de se associar a um pior prognóstico, a homocisteína não teve valor prognóstico independente na identificação de eventos após ICP. De fato, o papel da homocisteinemia no prognóstico após ICP não está bem definido e os resultados dos vários estudos não são coincidentes. Da revisão da literatura existe apenas um estudo prospectivo8,22, no qual a homocisteinemia teve valor prognóstico após a ICP. Para o efeito estudaram-se 549 pts, com angiografia de controle após ICP e seguimento até um ano, sendo os níveis de homocisteína preditores de reestenose, de mortalidade total e de mortalidade cardiovascular. Em análise multivariada, a homocisteinemia manteve valor independente dos fatores de risco clássicos. Os achados provaram ser verdade, fundamentalmente, para a ICP de pequenos vasos. No entanto, existem inúmeros estudos, em que, tal como no nosso, a homocisteinemia não obteve a qualificação de fator prognóstico independente para a ocorrência de eventos após ICP. Diversos estudos prospectivos6,9,33,34 que englobaram séries de 100 a 400 pts e um estudo de 55 pts, no pós-infarto imediato10, não conseguiram estabelecer diferenças em relação ao número de eventos após ICP entre os doentes com diferentes níveis de homocisteína. A explicação para os resultados antagônicos não é fácil, podendo-se especular que a utilização de diferentes critérios de inclusão, distintos hábitos alimentares e a herança genética da população estudada, entre outros, podem ter contribuído para os resultados controversos. Permanece, assim, por esclarecer o papel dos níveis de homocisteína na determinação de eventos após ICP.


CONCLUSÃO

Uma vez que a hiperhomocisteinemia confere um efeito protrombótico e promove a proliferação das células do músculo liso em resposta à lesão vascular, pensamos que poderia estar implicada na ocorrência de eventos após a ICP. Em pts com aterosclerose coronária documentada angiograficamente, a homocisteinemia correlacionou-se positivamente com a gravidade da doença, mas, embora tivesse havido uma tendência para uma associação a maior número de eventos, esse fato não confirmou ter valor prognóstico independente.


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1 Serviço de Cardiologia – Hospital de São Bernardo S.A., Setúbal, Portugal.
Correspondência: Lígia Mendes. Serviço de Cardiologia. Hospital de São Bernardo. Rua Camilo Castelo Branco, 2910-146 - Setúbal, Portugal.
Tel/Fax: +351.265.549.082 • E-mail: ligiamendes.76@sapo.pt
Recebido em: 01/10/2005 • Aceito em: 27/12/2005
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